II Международный конкурс
научно-исследовательских и творческих работ учащихся
«СТАРТ В НАУКЕ»
 
     

ИССЛЕДОВАНИЕ СОСТАВА И МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ АНТАЦИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Строчилина П.С.
Автор работы награжден дипломом победителя второй степени
Диплом школьника      Диплом руководителя
Текст научной работы размещён без изображений и формул.
Полная версия научной работы доступна в формате PDF


Введение

Кислотозависимые заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальный рефлюкс, хронический панкреатит и др.) очень распространены в мире в настоящее время и являются причиной роста числа онкологических заболеваний. Среди заболеваний органов пищеварения в средней полосе Росси на их долю приходится 62,4%. Язвенной болезнью желудка в странах Западной Европы страдают в среднем 8,2 % населения, в США - до 10 %, в Японии - 11 %, в Индии - 25 %. В России на диспансерном учете с этим диагнозом состоит более трех миллионов человек.

Для эффективного устранения симптомов и лечения перечисленных заболеваний используют антацидные препараты.

Цель данной работы: изучение состояния проблемы и ее актуализация.

В работе решаются следующие задачи:

  • изучение литературы, посвященной способам борьбы с повышенной кислотностью желудка;

  • изучить методику исследования эффективности антацидных средств;

  • при помощи химического эксперимента выявить наиболее эффективное средство;

  • оценить кислотонейтрализующую активность (КНА) антацидов;

  • определить наиболее приемлемое средство с точки зрения экономической целесообразности;

  • дать рекомендации относительно выбора антацидных средств.

  1. Литературный обзор

1.1. Кислотность среды желудка

Соляная кислота выделяется клетками стенок желудка, участвует в первичном расщеплении белков и обеспечивает дезинфекцию пищи. Выделение (секрецию) соляной кислоты стимулируют медиатор нервной системы ацетилхолин и гормон гастрин. Одновременно увеличивается высвобождение гистамина, который возбуждает гистаминовые рецепторы и включает так называемый протонный насос, обменивающий внутриклеточные ионы водорода (протоны) на внеклеточные ионы калия. Ионы водорода, вышедшие из клетки, взаимодействуют с ионами хлора и образуют соляную кислоту.

В нормальных условиях стенки желудка и верхнего отдела двенадцатиперстной кишки от повреждающего действия соляной кислоты защищает специальная слизь. Однако при нарушении ее защитной функции, а также при избыточном выделении соляной кислоты, последняя начинает раздражать стенки желудка, вызывает неприятные ощущения в виде болей и тяжести в желудке, изжоги, отрыжки и, наряду с другими причинами, приводит к гастриту, язвенной болезни, рефлюкс - эзофагиту и так далее. Если кислота с пищей проходит в двенадцатиперстную кишку, то разъедает ее стенки.

Изъязвление слизистой оболочки желудка могут вызвать и некоторые лекарства (нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды) при длительном применении.

1.2. Общие сведения об антацидных средствах (антацидах)

Антацидные лекарственные средства или антациды (от греческого anti – против, acidus – кислый) уменьшают кислотность желудочного сока (как говорят медицинские работники - кислотность желудка) за счет нейтрализации соляной кислоты. Они вступают в химическую реакцию с соляной кислотой, при этом образуются соли - хлориды, вода и, в некоторых случаях, углекислый газ. Вследствие этого снижается раздражающее действие желудочного сока на слизистую, уменьшается болевой синдром и активируются процессы регенерации. Антацидные средства нейтрализуют соляную кислоту желудочного сока, уменьшают переваривающую активность пепсина (в том числе, проявляющуюся в отношении слизистой оболочки желудка). Оптимальным считается уровень кислотности желудка рН = 3-5.

Защелачивание желудочного содержимого при помощи антацидов повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, что объясняет их эффективность при гастро - эзофагеальном рефлюксе.

Антацидными свойствами обладают и некоторые пищевые продукты. Наиболее мощными пищевыми антацидами являются мясо и молоко. Антацидный эффект свойственен также рыбным продуктам, пшеничным отрубям, некоторым щелочным минеральным водам.

1.3. Показатели качества антацидов

1. Нейтрализующая способность

Важной характеристикой антацидного препарата, которая позволяет приблизительно оценить его эффективность, является кислотонейтрализующая активность (КНА), которая определяется количеством соляной кислоты, которое способно связать определенную дозу этого препарата in vitro (при проведении опытов в пробирке, т.е. вне живого организма). Необходимо отметить, что КНА приблизительно соответствует эффекту препарата in vivo.

КНА выражается в миллиэквивалентах (мэкв), что означает количество кислоты, которое способна нейтрализовать определенная доза препарата за установленное время. КНА должна составлять не менее 5 мэкв (0,1825 г соляной кислоты) в одной дозе. Каждый ингредиент, входящий в состав препарата, должен обеспечивать не менее 25% КНА.

2. Начало и продолжительность действия

Быстродействие антацида определяется скоростью его растворения в соляной кислоте желудка. Бикарбонат натрия и гидроксид магния растворяются в желудке быстро, обеспечивая скорый эффект нейтрализации. Гидроксид алюминия и карбонат кальция растворяются медленно, поэтому выраженная нейтрализация желудочной кислоты начинается лишь через 10 мин. Суспензии, как правило, растворяются быстрее по сравнению с таблетками или порошками.

Продолжительность действия антацида зависит от его типа и от того, как долго препарат остается в желудке. При приеме на голодный желудок происходит быстрая эвакуация антацидов и их продолжительность действия не превышает 20–40 мин. Если в желудке содержится пища, эвакуация из него существенно замедляется. Поэтому антацидный препарат, принятый после еды, дольше остается в желудке. Для усиления и продления лечебного эффекта до 3-4 часов целесообразно принимать антациды через 1 ч и через 3 ч после еды. Перед употреблением таблетки необходимо тщательно измельчить.

1.4. Антациды как лекарственные препараты

Все антацидные препараты подразделяют на две группы – всасывающиеся и невсасывающиеся. Всасывающимися называют антациды, которые или сами, или продукты их реакции с кислотой желудочного сока растворяются в крови.

К всасывающимся антацидам относят:

- гидрокарбонат натрия (питьевая сода – NaHCO3);

- оксид магния (жженая магнезия);

- основной карбонат магния – Mg(OH)2. 4MgCO3. H2O;

- карбонат кальция – CaCO3;

- смесь Бурже (смесь сульфата, фосфата и бикарбоната натрия);

- смеси Ренни и Тамс (смесь карбонатов кальция и магния).

Вступая в прямую реакцию нейтрализации с соляной кислотой в просвете желудка, эти препараты дают очень быстрый, но непродолжительный эффект, после чего показатель внутрижелудочного рН вновь снижается. Образующаяся при этом углекислота растягивает желудок, вызывает отрыжку и вздутие живота, что исключает их применение при ГЭРБ.

Гидрокарбонат натрия и карбонат кальция почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте и могут влиять на кислотно-щелочное равновесие организма, приводя к развитию алкалоза.

Недостатки всасывающихся антацидов привели к замене их в медицинской практике на невсасывающиеся. В фармацевтике последнего времени термин «антациды» подразумевает лишь невсасывающиеся антацидные препараты.

Невсасывающиеся антациды начинают действовать позже, чем всасывающиеся, но продолжительность их действия больше и достигает 2,5 — 3 часов. Они способны поддерживать постоянную кислотность рН желудка в пределах 3 - 4 в течение срока своего действия.

В настоящее время наиболее востребованы комбинированные средства, содержащие в разных пропорциях соединения алюминия (гидроксид алюминия, гидроксид алюминия водный - алгелдрат, фосфат алюминия) и магния (оксид, гидроксид, карбонат или силикат). Невсасывающиеся антацидные препараты подразделяют на три группы:

1-я группа – алюминиевые соли фосфорной кислоты (препарат «Фосфалюгель»);

2-я группа – алюминиево-магниевые антациды («Маалокс», «Алмагель» и др.);

3-я группа – алюминиево-магниевые препараты с добавлением других компонентов.

Лечебное действие антацидных препаратов обусловлено их катионным составом.

Сравнительная характеристика антацидных препаратов,

содержащих катионы металлов

Катионы

Действие

Нейтрали-

зующее

Адсорби-

рующее

Обволаки-

вающее

Вяжу-

щее

Цитопро-

тективное

Mg

+++

+

-

-

-

Ca

+

+

-

-

-

Al

++, +++

+++

+

+

+++

Bi

-

+

-

+++

+

Из представленных данных видно, что наибольшим лечебным эффектом среди антацидов обладают препараты, содержащие катионалюминия (Al(OH)3), т.к. наличие в лекарственном препарате данного соединения обеспечивает наилучшее сочетание свойств антацида – выраженность адсорбирующего, нейтрализующего, обволакивающего и цитопротективного действий. В то же время, гидроксид алюминия оказывает медленное развитие эффекта и способствует возникновению запора.

Гидроксид магния приводит к быстрому развитию лечебного эффекта и обладает послабляющим действием.

Комбинация гидроксидов алюминия и магния оказывает оптимальное лечебное действие и обладает наибольшей антацидной емкостью, что обеспечивает высокий кислотонейтрализующий эффект.

Влияние антацида на моторно-эвакуаторную функцию кишечника зависит от соотношения в препарате Al/Mg: чем ближе этот коэффициент к 1, тем в меньшей степени вероятно влияние препарата на моторику.

Быстродействие и эффективность антацидов можно оценить in vitro, т.е. в условиях химической лаборатории.

2. Экспериментальная часть

2.1. Результаты социологического опроса

В наши дни огромное число людей подвержены заболеванию желудочно-кишечного тракта, при котором ярко выражена повышенная кислотность желудочного сока.

По данным социологического опроса мы видим, что большинство респондентов являются женщинами. Это обстоятельство свидетельствует о том, что проблемами здоровья в основном интересуются представительницы слабого пола, мужская половина человечества напротив часто пренебрегает поисками спасительного лекарства, ограничившись привычными.

Интересна также возрастная градация респондентов.

Но ещё одним важным критерием является частота изжоги.

У респондентов, не достигших тридцати лет, относительно редко встречается частая изжога. В этом возрасте показатели для мужчин и для женщин приблизительно равны.

Но в возрастной группе от тридцати до пятидесяти лет заметны значительные различия в показаниях полов. На данных диаграммах мы видим, что большинство мужчин, в отличие от женщин часто страдают изжогой.

Но, наверно, важнейшей целью нашего исследования было определение наиболее популярных средств борьбы с изжогой. Признаемся, результаты социологического опроса поразили нас. Ведь наряду с широко распространёнными лекарствами, респонденты принимают народные средства, такие как сода, минеральная вода или, например, молоко. Но, наверно, самым необычным и экстраординарным методом борьбы с изжогой было принятие сигаретного пепла. Этот способ использовали в армии за неимением других, антацидных препаратов.

Безусловно, положительный эффект некоторых народных средств сомнителен. Так кефир, если и помогает в борьбе с изжогой, то разве что (как и любая другая жидкость) в результате разбавления кислоты. Молоко обладает обволакивающим, смягчающим действием, а также при свёртывании нейтрализует HCl. Минеральная вода содержит гидрокарбонат натрия, а пепел - поташ (K2CO3), в связи с этим, оба «препарата» помогают в борьбе с изжогой.

2.2. Выбор порции раствора соляной кислоты для изучения быстродействия и эффективности адсорбентов и антацидов

Для проведения эксперимента были приготовлены два раствора соляной кислоты, соответствующие содержанию свободной соляной кислоты 20 – 40 ммоль/л – раствор № 1 и раствор № 2-максимальной кислотности (свободная HCl — 90–110 ммоль/л) , которая образуется при дополнительной стимуляции выработки соляной кислоты.

Раствор № 1. Для приготовления раствора к 3 мл концентрированной соляной кислоты (ω = 37 %, ρ = 1,19 г/мл) добавляли воды до объема 1 л. Масса кислоты составляла: m = V. ρ ω.= 3 .1,19. 0,37 = 1,321 г (36 ммоль). Свободная кислота: 36 ммоль/л.

Раствор № 2. Для приготовления раствора к 10 мл концентрированной соляной кислоты (ω = 37 %, ρ = 1,19 г/мл) добавляли воды до объема 1 л. Масса кислоты составляла: m = V. ρ ω.= 10 .1,19. 0,37 = 4,403 (120,6 ммоль). Свободная кислота: 120,6 ммоль/л.

Объемы порций растворов кислоты соответствовали реальным

(Приложение 6).

В работе использовали 2 раствора соляной кислоты:

№ раствора

Объем порции, мл

Свободная HCl, ммоль/л

Масса HCl, г

1

50

36

0,066

2

100

120,6

0,22

2.3. Изучение быстродействия и эффективности адсорбентов

2.3.1. Активированный уголь

В 3 стакана с растворами № 1 соляной кислоты добавили порции активированного угля 0,25 г, 0,5 г и 1 г. С помощь мерной пипетки отбирали две пробы (на уровне поверхности адсорбента и в верхней части раствора), которые наносили на универсальную лакмусовую бумагу. Измерение рН проводили без перемешивания раствора в течение 10 мин через каждые 2 мин. Затем раствор непрерывно перемешивали в течение 15 мин и производили последний замер рН.

А Б

Оценка эффективности активированного угля:

А – начало опыта; Б – после перемешивания

Водородный показатель рН исходного раствора кислоты равен 1, а рН остальных проб равнялся 2 и не менялся со временем даже после перемешивания раствора с углем. Увеличение дозы угля до 3 г также не изменяло рН раствора.

Оптимальный уровень кислотности желудка должен быть равен 3-5. Поэтому можно сделать вывод, что активированный уголь не проявляет «антацидных» свойств в достаточной степени, обеспечивающей лечебный эффект.

2.3.2. «Смекта»

Для нейтрализации растворов № 1 и № 2 использовали «Смекту» в дозировке 1 пакетик (действующее вещество диоктаэдрический смектит) на пробу раствора. Опыты проводили без перемешивания (20 мин) и с перемешиванием в течение 20 мин. Отмечено повышение рН раствора № 1 и № 2 на одну единицу (соответственно до рН = 2 и рН = 1).

А Б

Оценка эффективности «Смекты»:

А – начало опыта; Б – после перемешивания

Таким образом, адсорбенты недостаточно эффективны и не могут быть использованы для устранения повышенной кислотности желудка.

2.4. Изучение эффективности и быстродействиия антацидов «Гастал», «Маалокс» и «Фосфалюгель»

К раствору № 1, подкрашенному индикатором метиловым оранжевым,

добавили следующие антациды: 1- гастал, 1 таблетка; 2 – Маалокс, 1 пакетик геля 15 мл; 3 – фосфалюгель,1 пакетик. Доза антацида определялась медицинскими рекомендациями. Результаты опыта представлены в таблице 2. Время, указанное, отсчитывали от начала опыта. Первые 25 мин опыта растворы с антацидами не перемешивали. Продолжительность опыта составила 60 мин.

Чтобы оценить равномерность протекания нейтрализации кислоты в объеме, отбор проб проводили на уровне антацида (условно «низ») и вблизи поверхности раствора (условно «верх»). Пробы отбирали с помощью мерной пипетки и помещали на универсальную индикаторную бумагу для измерения рН.

Значения рН растворов в опыте по нейтрализации пробы № 1 антацидами

(исходный рН =1)

Продолжительность

обработки раствора антацидом, мин

Гастал

Маалокс

Фосфалюгель

5

2-2/1

6/6

1-2/1

15 и 25

4/2

6,5-7/6,5-7

2/1

После перемешивания

5/3,5

7-7,5/7-7,5

4/4

60

6/4-5

7-7,5/7-7,5

4/4

«Гастал» и «Маалокс» относятся к магний-алюминиевым антацидам, а «Фосфалюгель» содержит гель фосфата алюминия.

«Фосфалюгель» как антацид оказался менее эффективным, о быстродействии его говорить сложно. Несмотря на близкий состав магний-алюминиевых эффективность и быстродействие их оказались различными. Таблетки «Гастала» начинали оказывать нейтрализующее действие через 15 мин от начала опыта; конечное значение рН составило ≈ 5-6. «Маалокс» оказался более быстродействующим и эффективным. Изменение рН при его применении было заметно уже через 5 мин. Различие в быстродействии этих антацидов может объясняться их лекарственной формой: «Гастал» – таблетка, «Маалокс» – гель.

В соответствии с классификацией дисперсных систем суспензии относятся к грубодисперсным системам (размер частиц более 10-4) , а гели содержат частицыменьшего размера. Таким образом, твердый антацид и раствор кислоты находятся в разных агрегатных состояниях и представляют собой гетерогенную систему. Как мы знаем из курса химии, для гетерогенных систем скорость реакции зависит от поверхности соприкосновения реагирующих веществ. Поэтому «Маалокс» оказался самым быстродействующим средством.

Следует отметить щадящую нейтрализацию кислоты исследованными антацидами. Конечное значение рН находится либо в пределах нормы (N = 3 - 5), либо близко к нейтральному значению (рН = 7).

начало эксперимента через 25 минут через 60 минут

Перемешивание ускоряло нейтрализующее действие антацида. Если начинали интенсивно перемешивать раствор с момента добавления антацида, нейтрализация заканчивалась в течение 3 – 5 минуты.

Несмотря на то, что проба раствора № 2 по сравнению с № 1 содержит соляной кислоты в 3,3 раза больше, результаты для двух растворов оказались сходными. Рекомендуемые фармацевтами дозы препаратов «Гастал» и «Маалокс» оказались достаточными для нейтрализации максимальной кислотности желудка (раствор № 2).

Поскольку в опытах с антацидами проявились различия в их эффективности, мы попробовали сделать оценочный расчет максимального количества кислоты, которое могла бы нейтрализовать 1 доза каждого препарата. При расчете предполагали, что в зависимости от состава антацида протекают следующие реакции:

Al(OH)3 + 3HCl = AlCl3 + 3H2O (1)

Mg(OH)2 + 2HCl = MgCl2 + 2H2O (2)

MgCO3 + 2HCl = MgCl2 + H2O + CO2 (3)

AlPO4 + 3HCl = AlCl3 + H3PO4 (4)

Антацид

Состав по действующим веществам в расчете на 1 дозу

Количество кислоты, г которое может нейтрализовать 1 доза антацида (оценочная КНА)

Фосфалюгель,

пакетик 40 г

8,8 г геля AlPO4 (масса безводного фосфата алюминия неизвестна)

 

Маалокс, 15 мл

0,600 г Mg(OH)2

0,525 г Al(OH)3

0,755

0,737

Всего: 1,472

Гастал, 1 таблетка

0,300 г Mg(OH)2

0,450 г гидроталцита:

0,240 г Mg(OH)2

0,116 г Al(OH)3

0,378

0,302

0,163

Всего: 0,843

В соответствие с расчетами « Маалокс» и «Гастал» имеют довольно большой «запас» по кислотонейтрализующей активности, которая в наших опытах была использована не полностью. Аналогичный расчет для «Фосфалюгеля» не сделан, так как масса действующих компонентов в его составе неизвестна. Согласно расчетам наиболее эффективным должен быть «Маалокс», затем «Гастал» и «Фосфалюгель».

2.5. Изучение возможности использования пищевых продуктов для уменьшения кислотности желудка

Иногда признаки повышенной кислотности желудка возникают у людей, которые считали себя здоровыми. Если мы сможем подобрать среди наиболее простых продуктов питания такие, которые будут понижать кислотность желудка, то мы упростим проблемы этих людей.

2.5.1. Крупы гречневая, чечевичная и рисовая

По 10 г сырых круп добавляли к пробам растворов № 1 и № 2 , находившихся в закрытых сосудах. Перед отбором проб для определения рН сосуды открывали и проводили перемешивание.

Значения рН растворов при добавлении круп к пробе № 1 (исходный рН = 1)

Продолжительность

обработки раствора, час

Значение рН

Греча

Чечевица

Рис

0

2

2

2

1

5

4

5

3

5

3-4

6

21

7

5

8

Значения рН растворов при добавлении круп к пробе № 2 (исходный рН = 0- 1)

Продолжительность

обработки раствора, час

Значение рН

Греча

Чечевица

Рис

1

1

1

1

3

2

2

2

21

2

2

2

Полученные результаты показали, что при не очень высокой кислотности желудка (проба № 1) использование небольшого количества сырой рисовой крупы позволяет получить нейтральную среду, а гречневая и чечевичная помогают довести рН до 4 (норма для среды желудка). Однако время достижения лечебного эффекта оказалось большим.

Для понижения кислотности пробы № 2 порция крупы в 10 г оказалась недостаточной и ее надо соответственно увеличить. Для измельчения круп до состояния муки грубого помола использовали фарфоровую ступку.

Опыты с сырыми крупами показали хорошие результаты и были продолжены с образцами измельченных сырых круп.

Значения рН растворов при добавлении муки из круп к пробе № 1 (исходный рН = 1)

Продолжительность

обработки раствора, мин

Значение рН

Мука гречневая

Мука чечевичная

Мука рисовая

Сразу после добавления и перемешивания

5,5

4

4

2

6,5

5

5

4

6,5

5

5

Обратим внимание на то, что лучшие в наших опытах пищевые «антациды» содержали растительные белки. Наличием белков можно объяснить взаимодействие пищи с кислотой.

Содержание белков в крупах от 7 % (рис) до 12 - 15 % (греча), т.е. достаточно высокое даже по сравнению с мясом (20 %) и молоком (4 %). Однако растительные белки, как более низкомолекулярные соединения, по сравнению с длинными волокнами животного высокомолекулярного белка, не нуждаются в предварительном набухании перед расщеплением.

Кроме того в крупах содержатся различные минеральные вещества, содержащие калий, кальций, магний, фосфор, железо и пр. Поэтому действие круп может быть обусловлено как наличием в них растительного белка, так и их минеральным составом.

Несмотря на то, что мы пока не можем полностью объяснить механизм повышения рН при добавлении круп к кислоте, тем не менее их применение является безопасным и эффективным.

Выводы

На основе изучения литературы, посвященной способам борьбы с повышенной кислотностью желудка, анализа рынка медицинских препаратов, выполнения лабораторных опытов по понижению кислотности растворов соляной кислоты в работе сделаны следующие выводы:

  1. Установлено, что повышенная кислотность желудка, как заболевание,

широко распространена в мире.

  1. Для лечения повышенной кислотности желудка применяются медицинские препараты - антациды и адсорбенты.

  2. Адсорбенты (активированный уголь и «Смекта») в лабораторных опытах in vitro показали недостаточную эффективность, т.е. неспособность понижать кислотность желудка до оптимального значения.

  3. Антациды оказались эффективными в борьбе с повышенной кислотностью желудка.

  4. Наиболее эффективны и удобны в применении комбинированные алюминиево – магниевые антациды: «Маалокс» и «Гастал» в виде гелей и суспензий.

  5. Антациды в таблетированной форме необходимо перед применением измельчить и смешать с водой, либо растворить в воде.

  6. Показана возможность повышения рН при употреблении продуктов

питания, содержащих растительные белки: крупы.

Литература:

  1. Антацидные препараты в современной клинической практике, статья размещена в номере 6/1 «Медицинской газеты» на стр. 28, Москва, апрель 2009 года.

  2. Бородулина В., Универсальный медицинский справочник, Москва, 2003. -1296 с.

  3. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.Х. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Москва, 2000. - 410 с.

  4. Гроздова Т.Ю., Черненков Ю.В. Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии. Желудочное кислотообразование. - Саратов: СГМУ. – 1998. – 44 с.

  5. Инструкция по медицинскому применению препарата. Подробно о лекарствах medi.ru

  6. Краткая медицинская энциклопедия: в 2-х т./ Под ред.Покровского В.И. М. : «НПО Медицинская энциклопедия», 1999 – 1152 с.

  7. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. М.: «Медицина», 1977 – 624 с.

  8. Медицинская библиотека http://www.hameleon.su/2008_034_66__med.shtml

  9. Мелентьева Г.А., Антонова Л.А. Фармацевтическая химия. М.: «Медицина», 1993 – 480 с.

  10. Сапин М.Р., Брыксина З.Г. Анатомия человека. М.: «Просвещение», 1995-459 с.

  11. Фадеенко Г.Д. Роль и место антацидов в лечении кислотозависимых заболеваний. // Медицинская газета «Здоровье Украины»: Гастроэнтерология, гепатология, колопроктология. - Ноябрь 2007 года. - Стр. 30-32.

  12. Ханпира Е. Антацид, но... другой. Пособие для начинающего супермена. // Журнал «Первый стол». - Сентябрь, 2007. | С. 4-5

  13. Химический энциклопедический словарь. М.: «Советская энциклопедия», 1983 – 792 с.

  14. Шептулин А.А., Новое в антацидной терапии кислотозависимых заболеваний // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997. - № 3. – 53-55 с.